作者:医学2部小夏
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脑出血(ICH)是致死致残率最高的卒中亚型,目前缺乏特异性治疗手段,中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在缺血性卒中与蛛网膜下腔出血中已被证实参与免疫血栓与血脑屏障损伤 ,但其在ICH中的动态变化及临床意义尚不明确。2026年7月, 德国奥格斯堡大学医院神经内科Hauke Schneider教授 团队在《Neurocritical Care》(Q1,IF=4.2)上发表了一篇题为“Neutrophil Extracellular Traps in Patients with Intracerebral Hemorrhage”的文章。重点结论如下:
① ICH患者入院时 血浆NETs标志物(H3Cit-DNA、MPO-DNA)及cfDNA水平即显著高于健康对照,且在发病后前6天内持续升高 ,同期DNase活性则呈进行性下降。
② NETs及cfDNA的升高轨迹与随访血肿体积及血肿周围水肿(PHE)体积呈显著正相关 ,DNase活性下降轨迹与二者呈负相关,且在调整感染、机械通气及神经外科手术等混杂因素后,上述相关性仍大多成立。
③ NETs及cfDNA的动态轨迹与第6天神经功能缺损(NIHSS评分)及3个月功能结局(mRS评分)显著相关 ,提示其可作为ICH预后的潜在生物标志物。
④ 内源性DNase活性持续受抑与NETs蓄积并存,且 NETs轨迹独立于全身感染、通气支持及手术干预而与不良影像学及功能结局相关 ,提示NETs可能直接参与ICH继发性脑损伤过程。
该研究首次系统描绘了ICH后NETs的动态演变谱,为NETs作为ICH预后标志物及潜在干预靶点的临床转化研究提供了重要人群证据。
背景: 自发性脑出血(ICH)是卒中的一种亚型,常导致严重残疾。ICH后的继发性机制包括神经炎症和血肿周围水肿(PHE)的发展。中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)介导感染防御,并参与影响神经系统的疾病过程,包括免疫血栓形成和血脑屏障破坏。我们旨在评估ICH中的NETs及其对结局指标的潜在贡献。
方法: 我们进行了一项前瞻性、单中心队列研究,在症状出现后24小时内招募ICH患者,并收集了临床、实验室、影像学和3个月结局数据。在入院时、入院后第2/3天和第6天(±1天)采集的血浆中测量了NETs组分[瓜氨酸化组蛋白H3(H3Cit)-DNA复合物和髓过氧化物酶(MPO)-DNA复合物、游离DNA(cfDNA)]和DNase活性。我们半定量评估了ICH体积和PHE。
结果: 我们招募了50名ICH患者(平均年龄72岁),主要为幕上ICH(86%),中位ICH体积为16 ml [四分位距(IQR)5.8-38],中位PHE体积为11 ml(IQR 5-26)。与健康对照相比,ICH患者入院时可检测到更高水平的NETs(H3Cit-DNA,p < 0.001;cfDNA,p < 0.001),同时DNase活性更低(p = 0.012)。在ICH后的前6天内,我们观察到NETs组分H3Cit-DNA(基线,中位6.0 ng/ml [IQR 1.4-9.5] 对比第6天,12.0 ng/ml [IQR 5.7-19.0],p < 0.001)、MPO-DNA(1.4 ng/ml [IQR 0.59-2.2] 对比 2.6 ng/ml [IQR 1.4-3.4],p < 0.001)和cfDNA(115 ng/ml [IQR 106-125] 对比 137 ng/ml [IQR 127-152],p < 0.001)增加,以及DNase活性下降(中位85% [IQR 66-102] 对比 66% [IQR 59-80],p < 0.001)。NETs轨迹与影像学结局(ICH体积、PHE体积)和临床结局指标相关。
结论: 在ICH发病后的早期病程中,观察到NETs增加和DNase活性下降,并且与影像学和临床结局相关。未来的研究应评估NETs在ICH患者中的功能作用。
自发性ICH是卒中的一种亚型,常导致严重残疾或死亡。ICH的病理生理学包括早期占位效应(通常为血肿扩大)以及细胞和分子层面的继发性过程,导致进一步的脑组织损伤。受损组织和红细胞裂解释放的因子激活小胶质细胞炎症反应和血肿清除,同时招募巨噬细胞和中性粒细胞。这些及其他机制导致了局灶性的、主要位于血肿周围的脑水肿(PHE),该水肿可在ICH后持续进展超过2周。血肿周围组织被认为是适应性、大多为有益过程(参与血肿清除和组织修复)启动和协调的区域,从而促使向抗炎反应转变。
中性粒细胞是ICH后最先且大量被招募到出血组织的细胞。在近期使用人ICH脑组织的研究中,发现中性粒细胞正在经历NETosis,即形成NETs的过程。NET形成最初于2004年被描述为对细菌感染的免疫反应。此后,NETs被确定为多种疾病过程的重要贡献者,其中包括自身免疫性疾病、血管疾病和恶性疾病。NETs促进静脉和动脉血栓形成(包括缺血性卒中),并在蛛网膜下腔出血中诱导内皮功能障碍和微栓塞。最近的实验研究表明,NETs在ICH后血脑屏障功能受损和脑水肿发展中发挥作用。血浆NETs水平受内源性血浆DNase(包括DNase 1和DNase 1L3)的调节。
通过我们的前瞻性探索性研究,包括对序贯采集的血浆样本进行分析,我们旨在探讨ICH发病后早期临床病程中是否可识别出特定的NETs、cfDNA和DNase轨迹。此外,我们旨在分析NETs水平和DNase活性与影像学和临床结局指标的可能相关性。
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患者特征和临床结局
我们连续招募了2023年1月至2024年5月期间入住奥格斯堡大学医院的50名ICH患者。患者的临床、影像学特征及结局见表1。研究参与者[平均年龄72岁(SD ± 13);54%为女性]入院时中位NIHSS评分为8(IQR 5-13),主要为幕上ICH(86%,深部44%,脑叶42%),中位ICH体积为16 ml(IQR 5.8-38 ml),PHE体积为11 ml(IQR 5-26 ml)。50名患者中有7名被诊断为特定ICH病因(非高血压性出血)(脑淀粉样血管病,n=6;血管畸形,n=1)。在首次随访时( visit 2,入院后18-72小时),患者中位NIHSS评分为8(IQR 5-13),ICH体积为13 ml(IQR 5.1-32 ml),PHE体积为17 ml(IQR 9.1-44 ml)。50名研究参与者中有7名接受了神经外科血肿清除术,15名(30%)植入了脑室外引流管。12名患者(24%)发生了临床相关感染,主要为肺炎(8/12),诊断时间为ICH症状出现后86小时(中位,IQR 66-96小时)。
表1 脑出血患者的临床与影像学特征
第6天(±1;visit 3)时,观察到中位NIHSS评分为7(IQR 4-14),所有患者在第6天均存活。在3个月时(visit 4),患者的中位mRS评分为4(IQR 3-5),48名患者中有10名死亡(2名患者失访)。
我们将队列分为ICH体积小(≤10 ml)和大(>10 ml)两组,以了解假设临床结局不同及NETs水平和轨迹潜在差异的亚组特征(表1)。小ICH患者(n=20)更常为深部幕上出血[15名(75%)],而大ICH患者[30名中的7名(23%)]主要为脑叶幕上出血[20名(67%);p < 0.001]。在小ICH患者中,语言优势半球受累频率低于大ICH体积患者;然而,这些亚组之间的其他基线临床参数无差异。血肿清除术仅在大ICH患者中进行(7/30),小ICH体积患者未进行。早期感染率(入院后第1-6天)在两组亚组中相当(6/20 对比 6/30,p = 0.417),肺炎是两组患者的主要感染类型(小ICH组5/6,大ICH组3/6,p = 0.221)。
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血样采集
研究参与者的血样在症状出现后中位时间15小时(IQR 11-18)和入院后11小时(IQR 2.7-15)采集(visit 1)。visit 2的血样在症状出现后中位时间41小时(IQR 34-70)采集,visit 3的血样在症状出现后121小时(IQR 110-142)采集。
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ICH患者的血浆NETs组分、cfDNA和DNase活性
ICH患者从入院至第6天的早期临床病程中测得的血浆NETs组分、cfDNA浓度及DNase活性,以及健康对照的数据详见表2和图1。
表2 脑出血患者及健康对照的血浆中性粒细胞胞外诱捕网组分、cfDNA浓度和DNase活性
图1 ICH患者和健康对照血浆样本中的中性粒细胞胞外诱捕网组分、cfDNA血浆浓度和DNase活性
对于NETs组分H3Cit-DNA,我们观察到ICH患者入院时血浆浓度高于健康对照(中位6 ng/ml [IQR 1.4-9.5] 对比 3.4 ng/ml [IQR 2.7-5.6];p < 0.001)。在最初6天内,ICH患者的H3Cit-DNA浓度相较于入院时水平翻倍(中位12 ng/ml [IQR 5.7-19],p < 0.001)。
ICH患者入院时的MPO-DNA复合物浓度与健康对照相当(中位1.4 ng/ml [IQR 0.59-2.2] 对比 1.63 ng/ml [IQR 1.57-1.72];p = 0.322)。MPO-DNA血浆浓度在入院后第6天升高(中位2.6 ng/ml [IQR 1.4-3.4];p < 0.001),此时高于健康对照(p < 0.001)。
ICH患者入院时cfDNA浓度高于健康对照(中位115 ng/ml [106-125] 对比 104 ng/ml [IQR 99-116];p < 0.001)。第6天时,ICH患者的cfDNA水平较入院时升高(中位137 ng/ml [IQR 127-152];p < 0.001)。
ICH患者入院时的DNase活性低于健康对照(中位85% [IQR 66-102],p < 0.012),并进一步下降至第6天的66%(中位 [IQR 59-80];p < 0.001)。
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小ICH与大ICH患者亚组中的NETs、cfDNA和
DNase分析
对ICH体积小(≤10 ml)和大(>10 ml)的ICH患者进行了NETs、cfDNA浓度和DNase活性的探索性亚组分析(表2,图1)。
在大ICH患者中,入院时H3Cit-DNA水平数值上高于小ICH患者(中位7.2 ng/ml [IQR 3-15] 对比 3.4 ng/ml [IQR 0.66-9.1];p = 0.127)。值得注意的是,小ICH患者的H3Cit-DNA水平与健康对照相当。两个亚组的H3Cit-DNA浓度直至第6天均增加。我们观察到两个亚组的H3Cit-DNA轨迹无统计学差异(p = 0.335)。
入院时,大ICH患者的MPO-DNA复合物浓度低于小ICH患者(1.3 ng/ml [IQR 0.37-2.1] 对比 1.8 ng/ml [IQR 1.1-2.3];p = 0.045);然而,在两个亚组中,MPO-DNA水平均与健康对照相当。从入院(visit 1)到第6天,两个亚组的MPO-DNA浓度均几乎翻倍。两个亚组从入院到第6天的MPO-DNA轨迹相当(p = 0.468)。
两个亚组的入院cfDNA水平相当(p = 0.826)。我们观察到两个亚组的cfDNA浓度直至第6天均增加,此时大ICH患者的绝对水平高于小ICH患者(中位140 ng/ml [IQR 133-155] 对比 133 ng/ml [119-152];p = 0.076)。两个亚组直到第6天的cfDNA测量轨迹无差异(p = 0.261)。
标准化为健康对照的DNase活性在两个ICH亚组入院时相当(p = 0.211),并在第6天时两个亚组均下降至61%(小ICH [IQR 56-83])和71%(大ICH [IQR 63-80])(p = 0.681)。小ICH和大ICH患者的DNase活性轨迹无差异(p = 0.335)。
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NETs组分、cfDNA和DNase与影像学及
临床结局参数的相关性
对于所分析的NETs组分和cfDNA,我们观察到血浆NETs和cfDNA水平随时间增加(轨迹)与随访血肿大小呈正相关(H3Cit-DNA,p = 0.009;MPO-DNA,p < 0.001;cfDNA,p < 0.001)。DNase活性随时间下降与随访血肿大小呈负相关(p < 0.003)(表3)。早期临床病程中的感染(ICH后第1-6天)、重症监护强度和神经外科干预可能影响NETs、cfDNA和DNase轨迹及其与结局参数的相关性。然而,在调整了潜在混杂因素(1)临床感染、(2)机械通气和(3)神经外科治疗(血肿清除术)后,我们队列中H3Cit-DNA、MPO-DNA复合物、cfDNA和DNase轨迹与随访血肿大小的相关性类似(补充表S2)。机械通气被确定为cfDNA与随访血肿体积相关性的混杂因素。
随访时PHE体积与NETs和cfDNA轨迹呈正相关(H3Cit-DNA [p = 0.019],MPO-DNA复合物 [p < 0.001],cfDNA [p < 0.001]),与DNase轨迹呈负相关(p = 0.013)(表3)。调整后的分析显示H3Cit-DNA、MPO-DNA复合物、cfDNA和DNase轨迹的结果相当;机械通气被确定为cfDNA与PHE体积相关性的混杂因素(补充表S2)。
表3 NETs水平、cfDNA水平及DNase活性与影像学结局的关联
对于早期临床结局(第6天NIHSS评分),我们观察到更高的神经功能缺损与NETs和cfDNA轨迹(代表随时间增加的水平)呈正相关(H3Cit-DNA,p = 0.020;MPO-DNA,p < 0.001;cfDNA,p < 0.001)。NIHSS评分与DNase轨迹(反映随时间下降的DNase活性)呈负相关(p = 0.002)。
NETs组分、cfDNA和DNase活性与3个月时根据改良Rankin量表评分的功能结局存在类似的相关性(H3Cit-DNA,p = 0.016;MPO-DNA,p < 0.001;cfDNA,p < 0.001;DNase活性,p = 0.002)(表4)。
表4 NETs水平、cfDNA水平及DNase活性与临床结局的关联
调整可能的混杂因素(1)临床感染、(2)机械通气和(3)神经外科治疗(血肿清除术)后,H3Cit-DNA、MPO-DNA、cfDNA和DNase与临床结局的相关性结果基本保持不变。机械通气是cfDNA水平与3个月功能结局相关性的混杂因素(补充表S3)。
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血常规参数和中性粒细胞-淋巴细胞比值与
影像学及临床结局的相关性
为了能在更广泛的背景下解释NETs和DNase分析结果,我们量化了分类血常规参数和中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)(图2,补充表S4)。
图2 ICH患者的分类血常规参数和中性粒细胞-淋巴细胞比值
ICH患者的白细胞计数在入院时处于正常范围(中位9.6/nl [IQR 7.3-13]),并在随后6天中下降,仍维持在正常范围内(中位7.9/nl [IQR 6.3-9.6])。ICH患者入院时中性粒细胞(参考范围:55-70%)升高(中位83% [IQR 76-89]),其百分比在最初6天内略有下降(中位70% [IQR 61-79])。淋巴细胞比例(参考范围:20-40%)在入院时低于正常范围(中位8.5% [IQR 5.2-15]),至第6天增加至17% [IQR 11-22],主要仍低于正常下限。中位NLR升高,从入院时的10(IQR 5-17)下降至第6天的4.2(IQR 2.8-8)。
ICH发病后至第6天的序贯测量显示,(1)白细胞计数(下降)、(2)中性粒细胞(下降)、(3)淋巴细胞(增加)和(4)NLR(下降)与更高的ICH体积和更高的PHE体积相关(补充表S5)。此外,WBC计数、中性粒细胞、淋巴细胞和NLR的轨迹与我们队列中早期临床疾病严重程度(第6天NIHSS评分)和3个月时根据mRS评分的功能结局相当地相关(补充表S6)。
考虑主要潜在混杂因素(临床感染、机械通气、神经外科血肿清除术)后,使用线性混合模型对血常规参数轨迹相关性进行的调整分析未显示显著不同的结果(数据未显示)。然而,参数“临床感染”(而非机械通气和神经外科手术)被确定为与(1)随访血肿体积、(2)PHE和(3)早期临床结局(NIHSS)对于淋巴细胞、中性粒细胞和NLR关联的混杂因素(数据未显示)。
在这项对50名自发性ICH患者进行的探索性、前瞻性、单中心队列研究中,多项发现表明ICH发病后早期病程中中性粒细胞向NETs释放方向活化。 (1)ICH患者的血浆NETs组分H3Cit-DNA和MPO-DNA复合物以及cfDNA浓度高于健康对照。(2)这些NETs组分和cfDNA在ICH发病后最初6天内增加。(3)NETs和cfDNA水平与脑血肿体积和PHE体积呈正相关。(4)大ICH体积患者的NETs组分和cfDNA水平往往高于小ICH体积患者。(5)NETs和cfDNA水平轨迹与影像学结局指标(ICH体积和PHE体积)相关。(6)NETs和cfDNA水平轨迹与早期和晚期临床结局指标(症状出现后第6天NIHSS评分;90天mRS评分)相关。
先前研究表明,ICH患者出血组织中在组织损伤后数小时内即有中性粒细胞和其他循环血细胞被招募,参与早期炎症反应和继发性脑组织损伤。关于NETs在ICH中潜在作用的研究(在实验和人脑尸检组织上进行)表明,NETs和NETosis有助于早期脑炎症和PHE。从概念上讲,PHE区域已被确定为启动和控制ICH后早期损伤性炎症以及随后出现的再生过程的功能单元。因此,NETs可能参与受影响脑组织中的这些促炎和再生机制。此外,NETs活化和脑内NETs活性的调节可能有助于个体脑恢复和ICH患者的功能结局。
我们的研究表明, ICH患者在症状出现后早期血浆NETs水平即升高,且所测NETs组分水平在最初6天内增加。 Puy及其同事使用ICH患者的尸检组织量化中性粒细胞和NETs的存在,在14名患者中的7名中观察到NETs,在ICH发病后72小时内检测到NETs的第一个峰值,并在发病后第8-15天检测到第二个峰值。Jin及其同事分析了78名手术治疗的ICH患者的血肿组织,并检测到NETs标志物H3Cit。未提供手术时间信息,但在较陈旧的(手术 > 症状出现后1天)血肿中检测到H3Cit的频率高于新鲜(手术 < 症状出现后1天)血肿。在最近的一项实验研究中,大鼠ICH诱导后第3天,PHE体积达峰值时,血肿周围脑组织中的NETs标志物也达峰值。尽管关于NETs动力学的这些数据与我们的结果部分一致,但可比性非常有限。此外,由于我们仅收集了直到第6天的血浆样本,因此队列中缺乏后期时间点的血浆NETs动力学信息。值得注意的是,尽管ICH患者PHE体积早期增加,但先前研究表明最大PHE体积出现在第7至12天之间。虽然我们队列中NETs的早期升高提示其可能参与早期的促炎过程,但第6天NETs水平的持续增加则指向其可能参与ICH后的后期、部分再生过程。 感染需要考虑为一个主要混杂因素,并可能影响NETs、cfDNA和DNase轨迹。然而,在我们队列中,感染对观察到的早期NETs、cfDNA和DNase动力学及其与影像学结局的相关性并无显著贡献。此外,机械通气和神经外科干预参数并非研究队列中与影像学结局相关性的相关混杂因素。值得注意的是, 机械通气是cfDNA轨迹与影像学结局相关性的混杂因素 。由于我们队列的样本量较小,无法进一步调整NETs、cfDNA和DNase轨迹及其与结局参数关联的其他潜在混杂因素。
已提出ICH后NETs的几种作用机制。实验研究表明, ICH诱导后NETs介导神经炎症,并显示使用三叶皂苷D(一种植物提取物,上调膜蛋白神经降压素受体1型并激活cAMP信号通路)抑制NETs可减少神经炎症组织损伤。 近期发表的实验数据表明, NETs通过ERK/MMP9通路及与水通道蛋白-4通道的次级相互作用导致血脑屏障功能障碍和脑水肿,并且NETs导致神经元凋亡。 目前,我们只能假设观察到的ICH患者血浆NETs水平升高在机制上导致了脑组织损伤和/或再生,正如实验ICH数据所提示的那样。然而,我们队列中观察到的更高NETs水平与入院时及随访期间更大ICH体积和更大PHE体积的相关性,可能间接支持这一假设。未来可采用几种方法学手段来填补人类与实验数据之间的这一空白,包括对人类血浆、脑脊液(例如,在有脑室或腰椎引流的患者中)和可用脑组织(血肿清除术、尸检)中的NETs及其调节进行前瞻性序贯分析。此外,可采用先进的基于CT/MRI的成像技术来评估所提出的NETs水平与ICH和PHE体积的相关性,例如,量化血肿周围区域组织净水摄取或血脑屏障功能的成像技术。另外,可结合MRI和正电子发射断层扫描(PET)技术来同时量化ICH患者的神经炎症和血脑屏障功能。
如果在未来的人类研究中得到证实,NETs与ICH后早期组织损伤性神经炎症及血脑屏障功能障碍的关联应被进一步研究,以评估NETs在ICH患者中的潜在机制作用。 如果确立,NETs在ICH病理生理学中的机制贡献可通过特异性NETs形成抑制剂或靶向降解NETs(例如,通过给予外源性DNase)来调节。目前,在缺血性卒中中静脉给予DNase 1的临床试验正在进行中(NCT05880524, NCT05203224)。这些试验将提供关于该药物静脉给药可行性的信息,该药物目前仅批准用于吸入给药,未获准用于卒中患者。
在我们队列中,我们发现在ICH患者入院时血浆DNase活性低于健康对照。DNase 1活性在ICH发病后最初6天内进一步下降,与NETs水平升高相反。内源性DNase存在于人血浆中,由于它们降解胞外DNA纤维(NETs的主要结构成分),它们被认为是NETs的关键调节因子。DNase失调最近已被讨论为NETs介导的病理性炎症的一种机制。考虑到目前可用的数据非常有限,推测DNase作为ICH治疗选择的潜在作用仍属猜测。然而,先前研究表明DNase有助于血肿溶解和抗炎,这两个都是ICH患者的潜在靶向机制。 DNase可能以时间依赖性的方式应用于ICH,以靶向所提出的NETs作用的早期促炎或后期再生机制。 目前,需要进一步的临床前研究来评估DNase在ICH中的此类潜在有益和副作用。
我们队列中 NETs标志物H3Cit-DNA和MPO-DNA复合物、cfDNA的水平及DNase活性与短期和3个月临床结局相关,提示NETs组分和DNase可作为ICH的潜在生物标志物。 先前已提出几种生物标志物(包括血液和影像生物标志物)用于ICH检测和结局预测,例如,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、S100钙结合蛋白B(S100B)、和肽素(copeptin)和NLR。未来应在更大的ICH队列中进行进一步前瞻性研究,以更详细地探讨NETs在ICH中的潜在预测价值,并将其与NLR等其他生物标志物进行比较。
在我们ICH队列中,NLR在最初6天内下降,ICH患者入院时升高的WBC在后续降至正常范围。这对应于ICH后最初6天内中性粒细胞的绝对减少。据报道,入院NLR是ICH患者的独立预测因子,例如,预测短期死亡率和3个月功能结局。此外,入院NLR与血肿扩大和PHE等影像学参数的关联也已得到研究。我们队列中观察到的WBC计数和中性粒细胞绝对计数升高与其他研究一致,表明ICH患者存在早期炎症反应,在ICH后数分钟至数小时内发展。我们患者随后血浆WBC和中性粒细胞的下降可能部分归因于实验性ICH中所知的中枢神经系统对WBC的招募。此外,我们的数据支持以下假设:新招募的中性粒细胞可能为ICH影响的脑组织中NETs的发展提供资源。临床感染(而非机械通气或神经外科手术)被确定为我们队列中淋巴细胞、中性粒细胞和NLR与影像学和早期临床结局关联的混杂因素;相比之下,临床感染对NETs与影像学和临床结局的关联未显示相关混杂效应,支持了ICH后NETosis特异性激活的假说。
总之,我们提供了一项关于ICH中NETs的前瞻性研究结果,包含详细的临床、影像学和实验数据,包括序贯时间点和3个月随访。该队列代表了广泛的ICH患者,包括重症和手术治疗的患者。临床评估由经过培训的医生和研究人员进行。影像学和临床结局评估由对NETs、cfDNA和DNase实验结果不知情的研究人员进行,反之亦然。NETs、cfDNA和DNase实验分析采用了先前开发和发表的方法。
解读结果并就NETs在ICH中的功能得出结论时,需要考虑我们研究的若干局限性。为了将我们ICH患者队列的生物标志物水平与健康对照进行比较,我们使用了市售的健康受试者血浆,这不等同于病例对照比较。
作为探索性、单中心研究的设计和研究队列的规模限制了我们数据的普适性,并且不允许进行详细的亚组分析。尽管我们观察到NETs、cfDNA和DNase与ICH后影像学和临床结局的总体相关性,但所选择的小和大ICH体积亚组可能规模过小,无法检测到NETs轨迹及与结局相关性的统计学显著差异。
我们考虑了潜在混杂因素,未发现(1)早期感染、(2)机械通气和(3)神经外科干预对我们患者队列中NETs标志物、cfDNA和DNase与ICH后影像学结局的相关性有明显影响。考虑到我们队列规模相对较小,模型无法进一步调整其他潜在混杂因素,例如,年龄、既存神经功能缺损或重症监护的其他方面。需要更大规模的研究来更详细地了解其他潜在混杂因素对ICH患者NETs、cfDNA和DNase轨迹的影响。
关于NETs组分、cfDNA和DNase的时间演变,我们未进行:(1)已知症状发作时间与未知症状发作时间患者亚组的分析;(2)从症状发作到首次生物采样时间较短(例如,<6小时)与采样较晚患者亚组的分析;(3)估计极早期阶段(特别是在最初24小时内)时间演变的详细分析;(4)有无血肿清除术(可能影响影像学和临床结局)患者亚组的分析;(5)与常见炎症参数(例如CRP)的比较分析。此外,我们分析的重点是描述ICH后最初6天内NETs、cfDNA、DNase和白细胞轨迹。未来旨在探讨NETs在ICH中作用的前瞻性研究应纳入更大患者群体、具有特定ICH病因的亚组以及更长时间的序贯生物采样(例如,长达4周),以允许进行亚组分析并进一步提供轨迹动力学信息,特别是关于PHE动力学的信息。此外,应整合不同区室中NETs的系列分析和先进脑成像技术,以解决NETs在ICH患者中的功能方面。
在我们前瞻性研究的ICH患者队列中,血浆NETs组分H3Cit-DNA和MPO-DNA复合物及cfDNA的水平较健康对照更高,且NETs和cfDNA水平在第一周内增加。ICH患者的DNase活性较低,并在ICH后早期阶段下降。NETs水平、cfDNA水平和DNase活性的轨迹与ICH后的影像学和临床结局指标相关。我们的数据表明,在ICH早期病程中中性粒细胞向NETs释放方向活化。进一步的实验和临床研究应更详细地探讨NETs在ICH病理生理学中的拟议作用。
参考文献:
Gabor L, Zalghout S, Martinod K, Maurer CJ, Kremmer R, Culmann E, Feisst M, Schneider H. Neutrophil Extracellular Traps in Patients with Intracerebral Hemorrhage. Neurocrit Care. 2026 Jul 6. doi: 10.1007/s12028-026-02577-1. Epub ahead of print. PMID: 42406306.
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