综述与讲座
文章编号：1005-2216 (2016)10-1020-03
二甲双胍调控环磷酸腺苷信号传导通路治疗多囊卵巢综合征研究进展
张 辉 1，黄晓燕 1，刘 鸣 1，武玉蕊 1 ，魏珑珑 2，穆玉兰 1
关键词：二甲双胍；环磷酸腺苷；信号传导通路；多囊卵巢综合征
Keywords：metformin; cAMP；signaling pathway; polycystic ovary syndrome
中图分类号：R711.75 文献标志码：A
大量临床数据显示，围绝经年龄趋于年轻化，多 囊 卵 巢 综 合 征（polycystic ovary syndrome, PCOS）、卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）、原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficient， POI)和早绝经（early menopause）（40～45岁的绝经者）患者人群数量也有增加的趋势 。这些疾病可造成月经稀发或闭经、慢性无排卵和不孕，严重时可导致子宫内膜过度增生，从而增加子宫内膜癌发生的风险 。肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病在卵巢功能紊乱症候群发生中有重要作用 。二甲双胍（metformin）作为一种胰岛素增敏剂而被广泛应用于治疗 2型糖尿病 。作为治疗糖尿病的一线药物，二甲双胍在控制糖代谢紊乱以及 PCOS代谢紊乱症候群等方面具有明显治疗效果 。二甲双胍可显著改善月经周期、肥胖、激素水平异常、妊娠结局和新生儿健康状态，但对其适应证、长期使用对卵巢功能的影响以及作用机制等方面还存在诸多争议。
1 多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗及糖代谢异常
在 世 界 范 围 内 ，PCOS 发 病 占 育 龄 妇 女 的5%～10%，其中 50%～70%患者具有胰岛素抵抗和中心性肥胖 。研究表明，胰岛素抵抗和高胰岛素血症是 PCOS 与 2 型糖尿病的共同表现，胰岛素
DOI：10.7504/fk2016090123
基金项目：国家自然科学基金（81270661；81300468）
作 者 单 位 ：1. 山 东 大 学 附 属 省 立 医 院 妇 产 科 ，山 东 济 南250021；2.山东大学附属生殖医院,
作者：穆玉兰
抵抗是 PCOS患者发生糖代谢异常的基础［1］。
胰岛素抵抗是指胰岛素靶组织对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖的利用降低，对抑制肝葡萄糖输出的作用减弱 。在 PCOS患者中，糖代谢异常的发生常与年龄及体重指数有相关性，随着年龄和体重的增加，糖耐量异常的发生率增加，而肥胖患者中胰岛素抵抗更加严重 。青春期 PCOS患者，尤其是肥胖型 PCOS 患者，普遍存在病理性胰岛素抵抗，而部分患者往往已存在糖代谢异常［2］。另外，研究表明，PCOS 患者常引发妊娠期糖代谢异常。可见，PCOS 的早期诊疗可能是防止远期并发症的有效方法，同时，胰岛素增敏治疗及降低胰岛素水平治疗日益成为 PCOS 的治疗重点。
2 环磷酸腺苷信号传导通路在多囊卵巢综合征代谢综合征发生中的作用
研究表明，PCOS 患者胰岛素抵抗的发生与胰岛素受体后信号通路缺陷有关 。环磷酸腺苷（腺苷-3 ’5 ’环化-磷酸，cAMP）是细胞内具有信息传递作用的一种小分子，被称为细胞内信使或第二信使，可在激素作用于细胞时参与调解细胞的生理活动及物质代谢 。环腺苷酸 cAMP介导的信号传 导 途 径 主 要 有 3 种 ：cAMP- PKA 信 号 通 路 、 cAMP- Epac（exchange protein directly activated by cAMP）信号通路和 CNGC 通道（cyclic nucleotide- gatedion channel）。
大量研究表明，环腺苷酸 cAMP信号传导通路在 PCOS 患者代谢综合征多种病变发生中具有重要作用：（1）cAMP-PKA信号通路可刺激颗粒细胞
中 AMH mRNA 的 转 录 和 蛋 白 质 的 翻 译［3］。（2） cAMP-Epac信号通路可诱导瘦素耐受［4］。（3）抑制cAMP-PKA-CREB信号通路可阻断肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗［5］。（4）cAMP类似物（双环磷酸腺苷, db cAMP）可抑制体外培养的卵巢细胞中睾酮的释放［6］。（5）cAMP-PKA信号传导通路的激活可促进睾酮产生［7］。（6）cAMP-Epac信号传导通路中Epac编码基因的敲除可明显改善瘦素敏感性、减少脂肪沉积及促进糖代谢稳定［8］。（7）cAMP-mTOR 信号通路可抑制促炎性细胞因子的产生，而慢性炎症是胰岛素抵抗的重要诱因［9］。（8）糖尿病大鼠肝脏和白脂肪细胞中 cAMP 水平高于正常对照组1.3～3.9倍，而抗糖尿病药物西他列汀（Sitagliptin）即是通过降低 cAMP而改善患者临床症状 。可见， cAMP信号通路广泛参与 PCOS患者代谢紊乱综合征的不同病理变化。
3 环磷酸腺苷信号传导通路在介导二甲双胍降肝糖效应中的意义
虽然二甲双胍已被成功应用于临床多年，但其作用机制尚不明确［10-11］。研究表明，多种信号传导通路参与了二甲双胍对肝糖产生的调控作用。二甲双胍可通过抑制肝脏细胞线粒体呼吸链 com_ plex I 而升高 AMP/ATP 比值，并通过 AMP 依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）或其上游调控分子 LKB1促进AMPK催化亚基α的磷酸化进而激活 AMPK 信号通路［12］。然而，进一步研究发现，AMPK 或 LKB1 编码基因敲除对二甲双胍的葡萄糖抑制作用没有显著影响［13］；亦有研究报 道 ，二 甲 双 胍 直 肠 应 用 可 以 通 过 直 肠 AMP- AMPK信号通路发挥其降糖作用［14］。二甲双胍还可通过改变线粒体内氧化还原状态而抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶进而抑制糖异生［15］。
研究表明，二甲双胍亦可通过对抗胰高血糖素 cAMP-PKA信号传导发挥作用，即二甲双胍可促进肝脏 AMP水平升高，抑制腺苷酸环化酶 AC活性，降低 cAMP水平和蛋白激酶PKA 活性，阻止胰高血糖素的信号传导通路 ，最终发挥其降糖作用［16］。可见，PCOS代谢综合征与 cAMP 信号传导通路密切相关，因此，cAMP 信号传导途径可能是PCOS代谢综合征不同病理变化的关键通路，同时也是二甲双胍治疗的重要靶位，是 PCOS发病和二甲双胍治疗的桥梁。
4 二甲双胍在多囊卵巢综合征卵巢功能调控中的意义
众所周知，PCOS是糖代谢异常与生殖功能障碍并存的一种疾病，多表现为持续无排卵，常伴有胰岛素抵抗和肥胖，而机体糖代谢调节系统在卵泡发育 、成熟及排卵等多个方面具有重要作用 。二甲双胍用于治疗 PCOS 已取得重要进展并逐渐受到重视［17］。高达 35%的糖尿病患者对二甲双胍治疗反应不明显，但在绝大多数 PCOS 患者，二甲双胍治疗后，其代谢综合征症状得到明显改善，排卵、妊娠和新生儿存活率、对促性腺激素的敏感性和卵巢过激综合征都得到明显改善 。研究表明，二甲双胍还可通过多种途径改善卵巢功能和卵泡发育 。对于卵巢储备功能降低的 PCOS患者，二甲双胍可明显降低其对促性腺激素的敏感性，从而减少卵巢过激综合征（ovarian hyperstimulation syn_ drome，OHSS）的发生［18］。在前期研究中，我们发现，PCOS患者瘦素（leptin）及瘦素受体水平与胰岛素抵抗指数及促卵泡激素（FSH）水平呈正相关，与抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平呈负相关，然而，这些分子之间的相互作用机制以及二甲双胍对其的调控作用尚不清楚 。研究表明，胰岛素抵抗是 PCOS代谢综合征的首要诱因；亦有研究发现，雄性激素水平升高是主要诱因，在变性人群中 ，大剂量雄性激素可导致胰岛素抵抗［18］。
二甲双胍可通过特异性激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路而抑制脂肪细胞中瘦素的分泌 。二甲双胍还可以显著性降低血液中 AMH 的含量［19］；亦有研究报道，二甲双胍对 AMH水平无影响［20］。
有学者通过全基因组关联分析（GWAS）和DNA 深度测序等新技术发现 ，二甲双胍作用和PCOS及卵巢早衰有共同的基因位点［21］，如共济失调毛细血管扩张症突变基因（ataxia-telangiectasia mutated gene，ATM 基 因）、LKB1、PRDX4 等 既 是PCOS 易感基因［22］，又是二甲双胍作用靶点 。ATM基因敲除小鼠表现出性腺微小，生殖细胞缺失，雌性小鼠则表现为卵巢卵泡及生殖周期缺失。
目前，PCOS 患者代谢综合征中各种病理改变的机制尚不清楚，主导因素尚不明了，深入研究各相关因素之间的关系对疾病的早期诊断与治疗具有重要意义。
红枣提取液的环磷酸腺苷≥25毫克
