自体造血干细胞移植（auto‐HSCT）是治疗淋巴瘤的重要手段之一，在国内临床实践中的应用也日趋广泛。目前我国淋巴瘤 auto‐HSCT 在整体的规范性和专业性方面与欧美等发达国家和地区尚有一定的差距，因此如何规范、合理应用 auto‐HSCT 仍是国内临床医生面临的问题。基于国内主要auto‐HSCT中心的经验和国内外相关研究进展，由中国临床肿瘤学会（CSCO）自体造血干细胞移植工作组牵头制定了该指导原则，从 auto‐HSCT 的适应证、干细胞的动员与采集、干细胞的冻存与复苏、预处理、移植相关并发症、移植期间的护理等方面进行了总结，旨在指导临床医生更好地应用auto‐HSCT治疗淋巴瘤，为患者带来最大获益。
一、auto‐HSCT的适应证
auto‐HSCT 是淋巴瘤治疗过程中的重要步骤，筛选适宜人群进行 auto‐HSCT 是临床治疗获益的关键。auto‐HSCT适应证的评估分为疾病评估和患者评估两个部分：疾病评估是基于现有循证医学证据及临床经验确定适合进行 auto‐HSCT 的疾病亚型及缓解状态，目的是评估治疗是否获益；患者评估是评估患者对auto‐HSCT治疗的耐受性，目的是评估治疗风险。
1、疾病评估
auto‐HSCT可作为化疗敏感患者的一线巩固治疗或挽救治疗。不同病理亚型及缓解状态下，患者接受auto‐HSCT 后的获益有差异。可考虑接受auto‐HSCT的疾病状态如下。
① 初治患者一线治疗有效后的巩固auto-HSCT
可考虑接受此类auto-HSCT的疾病状态包括套细胞淋巴瘤；高危弥漫大B细胞淋巴瘤[国际预后指数（IPI）评分3~5分或年龄调整的国际预后指数（aaIPI）评分2~3分]；高级别B细胞淋巴瘤，双打击；高级别B细胞淋巴瘤，非特指型；原发或继发中枢神经系统侵袭性淋巴瘤；进展期（超腔）原发纵隔大B细胞淋巴瘤；一线治疗强度欠充分的高危伯基特淋巴瘤；侵袭性外周T细胞淋巴瘤[除外局限期可放疗的NK/T细胞淋巴瘤、成年人T细胞淋巴瘤白血病、肝脾γδT细胞淋巴瘤，低危间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）间变大T细胞淋巴瘤]；进展期NK/T细胞淋巴瘤，或局限期原发鼻外且不能进行放疗的NK/T细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤。
② 复发难治患者挽救性auto-HSCT
可考虑接受此类auto-HSCT的疾病状态包括挽救治疗敏感的复发难治霍奇金淋巴瘤；挽救治疗敏感的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤；一线治疗后24个月内复发且二线治疗敏感，或多线治疗敏感的滤泡淋巴瘤；挽救治疗敏感的伴有大细胞转化的滤泡淋巴瘤/边缘带细胞淋巴瘤；挽救治疗敏感的套细胞淋巴瘤（一线未接受auto-HSCT）；挽救治疗敏感的伯基特淋巴瘤；挽救治疗敏感且不能接受异基因造血干细胞移植的侵袭性T细胞淋巴瘤；挽救治疗敏感且不能接受异基因造血干细胞移植的淋巴母细胞淋巴瘤。
2、患者评估
auto-HSCT前的患者评估是充分评估auto-HSCT风险的重要环节，进入auto-HSCT前需充分了解患者的基本信息、基础疾病、既往化疗方案及耐受性、干细胞采集数量及方式等，同时需评估患者是否有潜在感染、出血风险。
接受auto-HSCT的患者通常限定为年龄≤65岁且具有良好脏器功能者，推荐通过超声心动图、心肌酶、肝肾功能等检查确认患者脏器功能。对于年龄>65岁但脏器功能良好、既往化疗耐受性好者，或年龄≤65岁但具有明确心脏、肝脏或肾脏等脏器基础疾病者，均需充分评估auto-HSCT的风险，权衡auto-HSCT后生存获益及auto-HSCT期间风险后慎重选择接受auto-HSCT。
干细胞采集数量及方式是评估骨髓功能的重要指标，对评估患者身体情况及预估干细胞植入时间有一定参考意义。auto-HSCT前推荐对患者眼、耳鼻喉、口腔、肛周、妇科、皮肤等进行专科评估，以排查潜在感染灶；对于既往接受过非清洁切口手术患者（如手术进入胃肠道、胆道、泌尿生殖道等，或开放性创伤，或有临床感染或脏器穿孔的手术）需评估伤口愈合及术区遗留潜在感染灶可能，谨慎评估auto-HSCT风险及获益。对于有中枢淋巴瘤病灶或中枢基础疾病者、有胃肠道受累或近期存在消化道溃疡或出血者，或患者不能自理的情况，需完成中枢神经系统或胃肠道部位再次评估，以评估auto-HSCT期间出血风险。
二、造血干细胞动员和采集
1、造血干细胞动员及采集时机
初治患者一般在化疗4个周期后病情缓解（完全缓解或部分缓解）时动员采集造血干细胞。复发难治患者挽救治疗2个周期后，如治疗有效（完全缓解或部分缓解）且骨髓未受到侵犯，应尽早考虑动员并采集造血干细胞。计划移植的患者应尽量避免选择损伤骨髓干细胞的药物，如氟达拉滨、苯达莫司汀、来那度胺等（或造血干细胞采集前来那度胺至少停药2~4周）。
2、造血干细胞采集
① 采集时机
应用G-CSF 3d后开始监测外周血CD34+细胞绝对计数，外周血CD34+细胞绝对计数升高至5~10/μl以上时可考虑开始采集；若外周血CD34+细胞绝对计数<10/μl建议联合普乐沙福（0.24mg/kg）。
② 采集目标值
③ 采集过程中注意事项
自体造血干细胞采集前需评估患者血管条件，可选择外周静脉（首选肘正中静脉）进行一次性静脉穿刺或选择颈内、股静脉进行双腔导管置管。
采集天数通常不超过3d，每天采集时间不宜超过5 h，以免前面收集到的细胞活性下降。循环血量每次8000~12000ml，也可根据患者体质量适当调节循环血量（一般不超过患者血容量的3倍）。适时采用手动收集，手动控制开始收集和终止收集的时间能更准确收集到白膜层。采集过程中，为预防发生低血钙，可给予静脉滴注或口服葡萄糖酸钙注射液。
三、造血干细胞的冻存与复苏
干细胞冻存需要在具有资质的医疗机构的实验室生物安全柜中依照标准操作程序进行。采集的干细胞核对信息后，将含有细胞冻存保护剂二甲基亚砜（DMSO）的细胞冻存液（DMSO最大浓度不应超过10%），按比例缓慢地匀速添加至采集干细胞中，并轻轻摇晃，以保证细胞冻存液与干细胞充分混匀，将混匀后的干细胞快速分装于标记有患者信息的冻存袋中。留取干细胞样本用于采集物中细胞的数量及质量鉴定，通过流式细胞术检测确定最终CD34+细胞数。分装后的干细胞经程序降温后，可长期保存于超低温冰箱（-80℃）或液氮（-196℃）中。超低温冰箱保存不宜超过18个月。
干细胞复苏时，将冻存干细胞从超低温冰箱或液氮中小心取出后，将冻存袋放入37℃水浴中快速轻微震荡融化后，检查冻存袋无渗漏，表观无异常后，应立即给患者进行干细胞回输。若采集天数较多则不要一次性输注完，避免冻存液输注过多导致不良反应。
四、auto-HSCT前预处理
淋巴瘤auto-HSCT前预处理指在造血干细胞回输前对患者进行大剂量化疗和（或）放疗，旨在进一步清除体内肿瘤细胞，并为干细胞植入创造条件。
1、常用预处理方案
目前常用的预处理方案分为单纯化疗方案及以全身照射（TBI）为基础的放化疗联合预处理方案，预处理方案的选择主要取决于各中心经验。常用单纯化疗方案包括BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）和CBV（环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷），以及由其衍生的BEAC（将BEAM方案中美法仑替换为环磷酰胺）；在卡莫司汀无法获得情况下可将其替换，如TEAM（将BEAM方案中卡莫司汀替换为塞替派）、BeEAM（将BEAM方案中卡莫司汀替换为苯达莫司汀），SEAM/LEAM（将BEAM方案中卡莫司汀替换为司莫司汀、福莫司汀或洛莫司汀）等。此外，Bu/Cy（白消安、环磷酰胺）方案、GBM（吉西他滨、白消安、美法仑）方案等也越来越受到重视。
原发中枢神经系统淋巴瘤建议选择以塞替派为基础的预处理方案，可提高auto-HSCT疗效，且耐受性良好。
2、常用预处理方案参考剂量
常用预处理方案参考剂量如下（各中心可根据实际情况酌情调整）。
五、auto-HSCT相关并发症及处理原则
接受auto-HSCT的患者可发生多种并发症，包括中性粒细胞减少、肺部并发症、出血及血栓相关并发症、黏膜炎、腹泻、第二肿瘤等。现对于常见并发症的处理简述如下。
1、中性粒细胞减少
中性粒细胞减少伴发热很常见，主要原因为革兰阴性杆菌引起的血行感染，需要通过血培养等病原学检查帮助诊断，对于高危粒细胞缺乏患者可预防性使用氟喹诺酮类药物，一线经验性抗感染治疗应选择能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物，在某些特定情况下需要同时覆盖严重的革兰阳性球菌（具体参照《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》）。在抗菌药物治疗无效时，需考虑真菌、病毒和其他病原菌感染，参照相关指南和共识尽早开始抗真菌和其他病原菌的治疗。增加移植前1~2周肠道净化的处理。
2、肺部并发症
肺部并发症主要为感染性和非感染性。非感染性肺损伤主要包括肺水肿、特发性肺炎（IPS）、放化疗相关肺损伤等。IPS可由多种病因共同导致，包括弥漫性肺泡出血（DAH）、围植入期呼吸窘迫综合征等。间质性肺损伤常见于造血重建过程中，如出现不明原因发热需及时行胸部CT平扫、完善病原学检查等进行鉴别，对于非感染性的间质性肺损伤通常需要激素治疗，以及吸氧、控制液体平衡等支持治疗。
3、出血并发症
出血并发症最常见的原因是血小板减少。肠道、肺或中枢神经系统等部位出血可以是致命性的。辐照血小板输注、抗纤溶药物等为预防出血并发症的常见治疗方式，尚没有资料显示白细胞介素11和重组人促血小板生成素在预防出血方面有积极作用。
4、血栓并发症
血栓并发症主要包括深静脉血栓栓塞、导管相关血栓形成等，需要根据血小板计数、有无活动性出血、肾小球滤过率等评估是否进行抗凝治疗。进行治疗选择时需要综合考虑出血和血栓并发症的风险权衡利弊。
5、黏膜炎
黏膜炎通常出现在移植极期，处理多以抗感染、局部消毒、止痛及补充维生素等为主要手段，如果未发展为严重感染，多在中性粒细胞恢复后缓解。
六、auto-HSCT患者的护理
1、病房环境准备
百级层流洁净病房或达标的简易层流设备，每月进行空气、物表、手部卫生等微生物监测；每日按照移植病房全环境保护要求清洁消毒病房；层流病房内所有物品需清洁消毒后使用；医护人员进入层流病房前严格执行手部卫生规范。
2、移植患者护理常规
对患者既往健康情况、易感部位、症状、风险、导管、心理进行全面评估；入层流病房后给予特级护理及心电监护，详细做好各项护理记录；实施保护性隔离措施，严格遵守各项无菌操作规程；每日观察中心静脉导管及易感部位情况，密切监测患者生命体征及用药后反应，准确记录出入量。
3、预防感染护理
患者注意手卫生，避免感染；给予滴眼液滴眼睛、药物涂鼻腔3次/d；保持皮肤清洁，观察口腔黏膜情况，用软毛牙刷刷牙，漱口液漱口4~6次/d。预处理化疗后，口腔护理2次/d；观察肛门周围黏膜情况，坐浴2次/d。
4、自体造血干细胞回输护理
自体造血干细胞由专人复苏及回输，严格执行双人核对制度；准备符合要求的输注通路，必须取下输液接头，干细胞现复苏、现输注，注意生命体征变化及患者的不适主诉；收集干细胞做细菌培养并将储血袋按照医疗垃圾处理。
5、饮食原则
患者饮食需微波炉高火加热5min进行消毒，禁止吃剩饭菜；移植患者饮食应清淡，采用新鲜食材，制作过程干净卫生，忌生冷辛辣及海鲜，应少油、少渣易消化、少刺激性的饮食，避免食用带刺、含骨头等坚硬的食物；口服药物后，进餐应与服药时间有间隔，避免呕吐。
6、心理护理
提供舒适、安静、清洁、整齐的病房环境，和患者协商制定良好的作息时间；与患者建立相互信赖的关系，鼓励患者倾诉，排除患者紧张焦虑的因素，引导患者正确对待疾病，增强治愈疾病的信心。家属积极配合，探视时提供正能量，给予患者良好的心理支持。
来源于微信公众号血液学人
